1、引言

肺癌在我国已成为病发率和灭亡率最高的恶性肿瘤[1]。每一年的11月17日是“国际肺癌日”，呼吁大师配合存眷肺癌这个“第一杀手”。

在肺癌患者中，存在一种被付与“钻石突变”之称的基因——ALK基因。当肺癌患者拿到基因检测陈述后，若发现是ALK基因阳性突变，可谓是“不幸中的万幸”。

为什么这么说呢？一方面，ALK融会基因突变在非小细胞肺癌中的产生率较低，犹如钻石一样罕有[2]；另外一方面，值得光荣的是，ALK突变响应的靶向药物，能为ALK融会基因突变患者带来更好的临床获益和更长的保存期[3-5]！

既然是一种“万幸”，肺癌患者们只要做好足够的抗癌之战预备，就有可能取得永生存的机遇！今天，小编就带大师走近ALK基因，从基因层面，拉开这场战争的序幕！

2、钻石突变延续冲破，科学家不竭研发新药物

ALK基因定位在人体2号染色体上，最早是在间变性年夜细胞淋巴瘤上被发现的，因此被定名为“间变性淋巴瘤激酶”。早在2007年，由日本Hiroyuki Mano博士率领的研究团队第一次证实了ALK融会基因长短小细胞肺癌的驱动基因[6]！在中国非小细胞肺癌患者中，ALK融会基因的产生率约为5.6%[7]。与EGFR突变基因近似，ALK突变在不抽烟患者中的比例较年夜，10%-15%的不抽烟肺癌患者有ALK融会基因突变[2,8]。

那末，ALK融会基因突变究竟是若何引诱癌症产生的呢？

科学家们发现ALK融会基因卵白中有一个神秘的区域——“激酶域”，这个区域恰是三磷酸腺苷（ATP）的“栖息地”。当ALK融会卵白与ATP连系，便犹如打开了潘多拉魔盒，激活了一系列下流旌旗灯号的传递，从而增进了肿瘤的保存、发展和进展。

是以，想要禁止肿瘤残虐发展，要害在在从泉源最先，阻碍ATP与ALK融会卵白的连系[9]！这时候候就轮到主角们——ALK按捺剂上场了。ALK按捺剂们在“ALK激酶域”工作岗亭尽力工作、恪尽职守，成功打败了“ATP”，占有了ALK融会卵白与ATP原连系位点，从而禁止ATP与ALK融会卵白连系。ALK按捺剂的呈现就像路障，专门封堵传递旌旗灯号的通路，没了发展旌旗灯号，癌细胞掉去了继续增殖的“食粮”，天然也就被饿死了[9,10]。

图片来历：参考文献[9]

也恰是由于ALK融会基因在非小细胞肺癌诊治中十分主要，《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）》保举ALK为非小细胞肺癌患者的保举检测必检基因之一*（1类保举证据）[3]。更值得留意的是，包括CSCO指南在内的多项权势巨子指南也强调，肺癌患者应经由过程基因检测肯定明白ALK融会基因突变后，才可以使用ALK按捺剂，切勿盲目测验考试[3,4]。

*其他保举必检基由于：EGFR、ROS1、RET、BRAFV600 和MET14外显子跳跃突变、KRAS、NTRK，均为1类保举证据

惋惜的是，固然ALK按捺剂医治结果较好，但与年夜大都靶向药一样，肺癌患者利用ALK按捺剂难逃耐药懊恼，终究致使疾病复发或进展。荣幸的是，科学家们致力在ALK按捺剂的研发，为患者供给更多更优的耐药解决方案。截止至今朝，国内共有7种ALK按捺剂获批上市，处在“三代同堂”期间：一代以克唑替尼为代表；二代包括塞瑞替尼、阿来替尼等；三代则以洛拉替尼为代表。ALK按捺剂的推陈出新，也不竭帮忙肺癌患者更好地降服“耐药”困难。

3、打破用药误区，二代按捺剂为肺癌患者供给医治新思绪

对ALK靶向药的利用，年夜部门患者误觉得只能遵守一种用药策略：先用一代ALK按捺剂，耐药后才能用二代药，二代药耐药后才能用三代药，将二代药和三代药放在二线和今后的医治。其实否则！

《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）-肺癌（2022年版）》指出，保举二代ALK按捺剂用在一线医治[5]。在现实的临床利用中，大夫也会基在患者的个别环境，保举优先利用二代ALK按捺剂，以帮忙患者取得更好的医治结果。那二代ALK按捺剂耐药后，是否是只能用三代药呢？并不是如斯！

最近几年来，跟着中国药物研发的突飞大进，由我国科学家团队自立研发的二代ALK靶向药依奉阿克的到来，在肺癌医治范畴获得了冲破性功效[11]。依奉阿克是小份子ALK/c-Met按捺剂，选择性地按捺ALK、c-Met阳性细胞的发展，促使肿瘤减退。其要害临床研究的基因检测成果显示，经依奉阿克医治落后展，患者G1202R突变的产生率低，且大都患者耐药突变成L1196M和G1269A等，这部门患者还可能从其他二代ALK-TKI中获益，为患者留出更多“医治后路”。

就在2023年8月，一项颁发在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志（影响因子高达39.3）的临床研究证实，二代ALK按捺剂依奉阿克用在一线医治，不但可以或许改良ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的无进展保存期，到达28.71个月*，有用地节制肿瘤的发展和分散（对比组克唑替尼为11.96个月）；还可以或许提高患者颅内减缓率，到达78.95%**，更好地节制脑转移（对比组克唑替尼为江南体育23.81%）[11]。

*为研究者评估的中位无进展保存期；

**为自力评审委员会（IRC）评估的颅内减缓率

图片来历：参考文献[11]

4、总结

“沉舟侧畔千帆过，病树前头万木春”，依奉阿克所带来的立异功效使人振奋！让我们配合等候未来依奉阿克为肺癌患者们带来更多医治欣喜！

5、参考文献

1、郑荣寿,张思惟,孙可欣,等. 2016年中国恶性肿瘤风行环境阐发[J]. 中华肿瘤杂志, 2023,45(03)：212-220.

2、李治中（菠萝）. 深呼吸. 北京：清华年夜学出书社.

3、中华医学会肿瘤学分会,中华医学会杂志社.中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）[J].中华医学杂志,2023,103(27):2037-2074.

4、非小细胞肺癌诊疗指南2023. 中国临床肿瘤学会. 北京：人平易近卫生出书社. 2023.

5、中国肿瘤整合诊治指南（CACA）-肺癌（2022年版）.

6、Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;448(7153):561-566.

7、黄浩祺,刘志华,陈洁,赵盼盼,张科平,崔倩,林丹义,许洁. 非小细胞肺癌ALK基因FISH检测呈现不典型旌旗灯号的处置方式. 临床与尝试病理学杂志,2022,38(10):1262-1263.

8、吴菡,孙苏安,刘海燕,刘文杰,黄建.非小细胞肺癌EGFR基因突变与EML4-ALK融会基因的表达和其临床病理特点[J].适用医学杂志,2018,34(13):2119-2122.

9、Ando K, Manabe R, Kishino Y, et al. Comparative Efficacy and Safety of Lorlatinib and Alectinib for ALK-Rearrangement Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in Asian and Non-Asian Patients: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2021;13(15):3704. Published 2021 Jul 23.

10、Hallberg B, Palmer RH. The role of the ALK receptor in cancer biology. Ann Oncol. 2016;27 Suppl 3:iii4-iii15.

11、Yang Y, Min J, Yang N, et al. Envonalkib versus crizotinib for treatment-naive ALK-positive non-small cell lung cancer: a randomized, multicenter, open-label, phase III trial. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):301.