引言

2011年，第一款针对ALK阳性非小细胞肺癌的靶向医治药物问世，让很多晚期ALK基因融会阳性患者喜极而泣，看到了生命新曙光。

可是，患者们仍存在着未被知足的需求，好比：

很多患者正值丁壮，想活得更长、更好，等候实现跨越五年、乃至是十年的永生存；

固然ALK按捺剂结果不错，但年夜部门患者都难逃“靶向药耐药”风险；

部门药物对中枢神经系统的穿透能力较弱，照旧没法改良ALK阳性脑转移患者的保存近况……

为了更好地知足ALK基因融会阳性患者的需求，科学家们仍潜心在ALK按捺剂的研发。现在，跟着我国药物研发的不竭成长，又有一款二代ALK靶向药——依奉阿克）（研发代号TQ-B3139）顿时就要和大师碰头啦！

1、邃密研发，为疗效与平安筑起坚实防地

在《肺癌ALK新药冲破耐药瓶颈，研发功效使人振奋》中，大师已领会到ALK融会基因是若何引发癌症产生的：ALK融会卵白与三磷酸腺苷（ATP）连系，给癌细胞开通了“绿色通道”，激活了旌旗灯号通路的传导。

而ALK按捺剂的呈现，犹如“超等英雄”，禁止了ALK融会卵白与ATP的连系，封闭了“绿色通道”，让癌细胞没法“肆意妄为”[1,2]。二代ALK按捺剂——依奉阿克的感化机制也是如斯！依奉阿克作为小份子ALK/c-Met按捺剂，选择性地按捺ALK、c-Met阳性细胞的发展，成功按捺了癌细胞增殖！

得益在依奉阿克的感化机制和药代动力学特点，使得药物的疗效和平安性经由过程了多轮临床研究的考验，ALK基因融会阳性患者的持久用药也有了保障。

2015年5月，依奉阿克美满地完成了临床前的平安评估。2017年，依奉阿克的I期临床研究正式启动。初次人体研究成果显示，依奉阿克在ALK阳性等晚期非小细胞肺癌患者中表示出杰出的抗肿瘤活性，且平安性和耐受性杰出，为后续临床研究的成果，打下了扎实的“地基”[3]。随即，在2019年，依奉阿克的II、III期临床研究也同步进行。

终究，颠末10多年的邃密研发，在2023年8月，依奉阿克的重磅III期研究成果登上了国际闻名杂志《Signal Transduction and Targeted Therapy》（影响因子高达39.3）[4]！

图片来历：参考文献[4]

2、晚期患者永生存之路又新增一个“利器”

1、依奉阿克助力ALK阳性患者寻求高质量的保存品质

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解答

对晚期肺癌患者，特别是正值丁壮的年青患者，他们是社会和家庭的国家栋梁，巴望取得高质量的保存期。

经研究者评估的中位无进展保存期成果显示，相较在一代ALK按捺剂，二代ALK按捺剂依奉阿克用在一线医治，将ALK阳性晚期肺癌患者的中位无进展保存期（mPFS）显著耽误了16.75个月（28.71个月 vs. 11.96个月，HR=0.42，P＜0.0001）；

另外，经自力评审委员会（IRC）评估的中位无进展保存期成果显示，相较在一代ALK按捺剂，二代ALK按捺剂依奉阿克用在一线医治，将ALK阳性晚期肺癌患者的中位无进展保存期（mPFS）耽误了13.27个月（24.87个月 vs. 11.60个月，HR=0.47，P＜0.0001），具有显著性差别，有用遏制了肿瘤的发展和分散。

这也意味着ALK阳性患者经由过程依奉阿克一线医治后，能实现近2.5年的无疾病进展保存，助力他们更好地回归社会并正常工作和糊口。

更值得一提的是，经IRC评估的客不雅减缓率（ORR）成果显示，依奉阿克一线医治后患者客不雅减缓率到达了81.68%，而对比组为70.68%（P=0.056）。

2、依奉阿克有用延缓脑转移患者的疾病进展

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解答

脑转移是肺癌最多见的远处转移部位，ALK阳性患者也很轻易呈现脑转移[5,6]。因为血脑樊篱的存在，犹如一层“庇护网”，使得头脑里的癌细胞遭到药物的危险削减，也使得脑转移的医治变得好不容易[7]。

荣幸的是，依奉阿克具有较强的血脑樊篱透过性，可以或许直捣癌细胞的“老巢”[4]。

针对基线存在脑转移的患者，依奉阿克也为这些患者带来了获益[4]。亚组研究成果显示，相较在一代ALK按捺剂，二代ALK按捺剂依奉阿克用在一线医治，将脑转移病灶患者的颅内减缓率显著提高了55.14%*（78.95% vs. 23.81%），将颅内减缓延续时候耽误了18.43个月（25.82个月 vs. 7.39个月），均具有显著性差别。

*为自力评审委员会（IRC）评估的颅内减缓率

总而言之，依奉阿克可以或许延缓脑转移患者疾病进展或下降新发脑转移的风险。

3、依奉阿克为ALK+TP53共突变人群带来更年夜获益

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解答

我们经常发现，虽然统一种基因突变的患者都接管了不异的药物医治，但疗效却截然不同。这是由于，某些不良身分仍在黑暗作怪，影响医治结果。在ALK阳性患者中，此中一个“隐形杀手”即是TP53基因，且约40%的ALK患者存在ALK+TP53共突变[8]。

研究发现，陪伴TP53阳性的ALK患者，保存质量和预后年夜年夜降落[9]。而依奉阿克要害III期研究成果显示，依奉阿克对照一代ALK按捺剂，一线医治的获益不受TP53突变的影响。更值得一提的是，相较在TP53野生型，依奉阿克对照一代ALK按捺剂一线医治TP53共突变人群的获益更年夜[4]！

3、二代按捺剂助力患者冲破耐药困局，留出更多“医治后路”

对利用靶向药的患者而言，年夜大都患者都难逃耐药魔爪。ALK阳性患者也是如斯。

而患者们在用药进程中城市提出很多问题，如：

“靶向药的用药挨次都是，先利用一代药耐药后再用二代，二代耐药后再用三代吗？”、“二代药耐药后，只能换三代药吗？”……

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现实上，并不是如斯！

临床上一线医治的选择，对晚期肺癌患者而言，十分要害，需要领会每个药物的特征和优错误谬误，连系本身的环境，才能做出最有益在本身的选择！

《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）》、《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）-肺癌（2022年版）》等多项指南也保举，二代ALK按捺剂用在晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线医治[10,11]。

新二代ALK按捺剂——依奉阿克的基因检测成果显示，经依奉阿克医治落后展，患者G1202R突变的产生率低，且大都患者耐药突变成L1196M和G1269A等。对利用依奉阿克耐药后的患者，也无需急着换三代药，仍可能从其他二代ALK按捺剂中获益[4]。

4、总结

依奉阿克，作为新二代ALK按捺剂，以其出色的疗效，有用遏制肿瘤的跋扈獗发展与分散。跟着依奉阿克上市的脚步渐近，为晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者供给了更新的医治策略，我们也等候更多的临床研究成果和实践，让更多肺癌患者获益。

参考文献

1、Ando K, Manabe R, Kishino Y, et al. Comparative Efficacy and Safety of Lorlatinib and Alectinib for ALK-Rearrangement Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in Asian and Non-Asian Patients: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2021;13(15):3704.

2、Hallberg B, Palmer RH. The role of the ALK receptor in cancer biology. Ann Oncol. 2016;27 Suppl 3:iii4-iii15.

3、Ma Y, Zhao H, Xue J, et al. First-in-human phase I study of TQ-B3139 (CT-711) in advanced non-small cell lung cancer patients with ALK and ROS1 rearrangements. Eur J Cancer. 2022;173:238-249.

4、Yang Y, Min J, Yang N, et al. Envonalkib versus crizotinib for treatment-naive ALK-positive non-small cell lung cancer: a randomized, multicenter, open-label, phase III trial. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):301.

5、中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交换增进会肿瘤内科分会. 肺癌脑转移中国医治指南(2021年版). 中华肿瘤杂志,2021,43(3):269-281.

6、Johung KL, Yeh N, Desai NB, et al. Extended Survival and Prognostic Factors for Patients With ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastasis. J Clin Oncol. 2016;34:123-129.

7、Eichler AF, Chung E, Kodack DP, et al.The biology of brain metastases—translation to new therapies. Nat Rev Clin Oncol. 2011; 8(6): 344–356.

8、Zhang SS, Nagasaka M, Zhu VW, Ou SI. Going beneath the tip of the iceberg. Identifying and understanding EML4-ALK variants and TP53 mutations to optimize treatment of ALK fusion positive (ALK+) NSCLC. Lung Cancer. 2021;158:126-136.

9、Christopoulos P, Dietz S, Kirchner M, et al. Detection of TP53 Mutations in Tissue or Liquid Rebiopsies at Progression Identifies ALK+ Lung Cancer Patients with Poor Survival. Cancers (Basel). 2019;11(1):124.

10、中国肿瘤整合诊治指南（CACA）：肺癌. 2022.

11、中华医学会肿瘤学分会,中华医学会杂志社.中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）[J].中华医学杂志,2023,103(27):2037-2074.